Diabetes mellitus gjennom tidene

1550 f. Kr

Symptomene på diabetes ble dokumenterte i Ebers papyrus i det gamle Egypt. Dette 3500 år gamle dokumentet inneholder beskrivelser av kostholdsråd for å påvirke den "altfor store urinmengden".


300 f. Kr

Beskrivelser i gamle indiske tekster refererer også nesten sikkert til en diabetisk sykdom. Det er bemerkelsesverdig at den indiske kirurgen Susruta allerede da skilte mellom to typer av sykdommen: Én som forekom hos friske og velstående mennesker og én som forekom hos underernærte mennesker, og som raskt førte til døden. Et fettholdig kosthold basert på ris var anbefalt som behandling for den siste typen.


130 f. Kr

Symptomene på diabetes ble tydelig og detaljert beskrevet for første gang av den greske legen Aretaeus fra Cappadocia, spesielt når det gjaldt sykdomsutvikling hvor man ikke fikk behandling. Aretaeus antok at diabetes utviklet seg som følge av en akutt magesykdom. Behandlingsmåten han foreslo var derfor konsentrert rundt rensing av magen. Dette skjedde ved hjelp av utvortes legemidler som ble plassert på magen i tillegg til kostholdstiltak som melkekurer, vin, tørket frukt og avføringsmidler.

"Diabetes er en forunderlig sykdom som ikke forekommer spesielt ofte hos mennesker. Kjøtt og ben smelter sammen til urin. Fuktighet og kulde er årsaken, liksom for ødem, men væsken utsondres den normale veien, gjennom nyrene og blæren.

Pasientens urinproduksjon stopper ikke opp, men urinen fortsetter å renne konstant, som fra et åpent rør.

Forekomsten og utviklingen av sykdommen skjer gradvis, men når alle symptomene er til stede er personens siste time nær ettersom avmagringen skjer raskt.

Pasientene har en ustoppelig tørste, de drikker og later vannet mye. Den mengden urin som kommer ut er større enn mengden væske som er inntatt.

Ikke forsøk å hindre pasienten i å drikke eller late vannet, for stopper de å drikke, selv bare for en kort periode, tørres munnen umiddelbart ut, kroppen uttørkes og det er som om tarmene slukes av flammer. De lever et elendig, håpløst liv, og dør etter bare kort tid, mens tørsten plager dem som en brennhet ild. I begynnelsen er munnen tørr, spyttet er hvitt og skummende som om de var tørste, men tørsten er ennå ikke fullt utviklet. Hvis sykdommen fortsetter oppstår en svak men sviende varme i innvollene. Hele kroppen utmagres, strømmen av urin blir større, og tørsten blir enda verre."


600 e. Kr

I denne perioden beskrev den indiske legen Charaka sykdommen som "madhumeha"(honningurin) eller "iksumeha" (sukkerrørurin) i sitt verk "Charaka Samhita".

Legene på denne tiden brukte maur eller andre insekter for å stille diagnose. Den honningsøte urinen tiltrakk seg maur, og bekreftet på denne måten diagnosen.

"Du har en pasient som urinerer som en brunstig elefant, og hvis urin kalles honning- eller sukkerrørurin, smaker søtt og tiltrekker seg maur og insekter."


1500-tallet

Den sveitsiske reformatoren av middelaldermedisinen, Theophrastus Bombastus fra Hohenheim (1493–1541), også kjent som Paracelsus, kom med nye teorier om årsakene til diabetes.

"Diabetes er en generell sykdom, en bedervelse av kroppsvæsker (blod) som strømmer over til nyrene, varmer opp disse og forårsaker rikelig utsondering av urin."

Paracelsus varmet urin fra en diabetiker og fikk hvitt pulver. Han trodde derfor at sammensetningen i blodet til diabetikere var annerledes enn hos friske personer. Han hevdet at denne saltliknende substansen "… er årsaken til nyrenes tørste og skaper denne strømmen av væske". Selv om han ikke kommenterte søtsmaken på urinen, behandlet han sine pasienter med sultekurer.


1600-tallet

Den engelske medisinforskeren Thomas Willis (1621–1675) gjenoppdaget den søte urinsmaken som ble beskrevet av Susutra allerede 2000 tidligere. Han hevdet at "Diabetes er en påvirkning av blodet, da sukkeret først finnes i blodet og deretter i urinen." Willis anbefalte at urinen skulle identifiseres ved at man smakte på den for å sette diagnose. For første gang registrerte Willis en sammenheng mellom diabetes og sosioøkonomiske relasjoner i de ulike sosiale klassene. Han beskrev to former av sykdommen: en som kunne kureres, og en som ikke kunne kureres. Som behandling anbefalte han sitronvann, ris, slimaktige planter, og korn blandet med melk.

Den sveitsiske legen Johann Conrad Brunner (1653–1727) undersøkte i 1685 spørsmålet om hvorvidt bukspyttkjertelen er livsviktig eller ikke. Han fjernet bukspyttkjertelen hos hunder og observerte hva som skjedde. Han fastla at dyr innledningsvis utviklet sterk tørste og hadde mye urinproduksjon, men at symptomene siden avtok. Det resultatet han hadde forventet seg inntraff ikke. Dyrene døde ikke, og dermed ble bukspyttkjertelen erklært som et ikke livsnødvendig organ. Så hva skjedde egentlig? Først mer enn 200 år senere kunne det bevises at selv de minste rester av bukspyttkjertelen er tilstrekkelig for å tilføre den mengden insulin som kroppen trenger. Brunners forskning var ufullstendig, ettersom han hadde etterlatt rester av bukspyttkjertelen i dyrene, hvilket bidro til at han kom fram til denne fatalt feilaktige konklusjonen.


1700-tallet

Den engelske legen Matthew Dobson (1745–1784), viste i 1776 at diabetikere har for mye sukker i blodet, slik som i urinen, og at dette "… likner smaken på brunt sukker. Jeg tror at en sukkerliknende substans stadig utsonderes. Denne, og det bekreftes av den søtlige smaken på blodserumet, formes først i blodet."

Den engelske legen Francis Home (1719–1813) oppdaget i 1780 en metode for å påvise sukker. Ved å tilsette gjær, ble sukkeret i urinen hos diabetikere gjæret. Home oppdaget at den søte smaken forsvant etter gjæring.

Den engelske militærlegen, John Rollo (1749–1809), kunne indirekte vise forekomsten av sukker i blodet. Han konstaterte at blodprøver fra friske personer viste spor av forråtnelse etter fire dager, men ikke de fra diabetikere. Om blodprøvene fra de friske personene ble blandet med rørsukker, stoppet denne forråtningen. Rollo oppfant en diett lav på karbohydrater, som han fremgangsrikt testet på den overvektige kaptein Meredith. Dietten bestod av melk og limevann til frokost og kveldsmat, vanlig blodpudding til lunch, og vellagret, fortrinnsvis til og med harskt, kjøtt til middag. Han observerte at sukkerinnholdet i urinen økte når pasientene spiste eplekake eller drakk øl. Han konkluderte med at dette var en sykdom i mage-tarmkanalen.


1800-tallet

Italieneren Felice Ambrosiani (1790–1843) lyktes i 1835 med å isolere sukkerkrystaller fra blod og urin hos diabetikere.

To franskmenn, Peligot og Bouchardat, beviste i 1838 (uavhengig av hverandre) at dette sukkeret faktisk er glukose.

I Frankrike gjorde Apollinaire Bouchardat (1809–1886) oppdagelsen at under beleiringen av Paris (1870–1871) utsonderte mange diabetikere ikke sukker i urinen som et resultat av underernæring. Han gav derfor anbefalingen "Spis så lite som mulig".

Gjennombruddet i diabetesforskningen kom i 1869, da den tyske patologen og biologen Paul Langerhans (1847–1888) oppdaget cellestrukturer i bukspyttkjertelen som var formet som øyer. Cellenes funksjon forble imidlertid ukjent for ham.

Farmakologen og indremedisineren Joseph Freiherr von Mering (1849–1908) i Strasbourg, og indremedisineren Oskar Minkowski (1858–1931), fjernet i 1889 bukspyttkjertelen fra hunder. Til forskjell fra Brunner 200 år tidligere, fjernet de hele organet. Dyrene fikk de vanlige symptomene på diabetes, som sterk tørste, store mengder urin som inneholdt sukker, samt avmagring, til tross for at de fikk tilstrekkelig med mat, og døde svært raskt. Bukspyttkjertelen ble på nytt ansett for å være et livsviktig organ, og sykdommen ble kalt bukspyttdiabetes. Videre i sitt arbeid oppdaget de forekomstene av aceton i urinen, eller acetonuri. Minkowski kunne også vise at diabetessymptomer ikke forekommer hvis deler av den fjernede bukspyttkjertelen transplanteres tilbake under huden. I perioden som fulgte etter disse eksperimentene begynte kappløpet om å finne ut hvilken del av bukspyttkjertelen som er livsnødvendig.


1900-tallet

Georg Ludwig Zuelzer (1870–1949) utviklet i 1908 et bukspyttkjertelekstrakt fra kalver. Til tross for at preparatet (som han kalte "acomatol") virket for å fungere, ble bruken ganske snart avsluttet på grunn av de til dels alvorlige bivirkningene. Zuelzer forbedret rensingen av ekstraktet i denne prosessen og fortsatte å bruke det i dyreforsøk. Følgene av dette var skjelving, svetting og økt hjerterytme hos dyrene. Det er fortsatt usikkert om hypoglykemi ble observert i disse tilfellene.

Gjennombruddet kom endelig i 1921. Den kanadiske kirurgen Frederick Banting (1891–1941) hadde en mistanke om at matspaltingsekstrakt som finnes i bukspyttkjertelekstrakt også forstyrret den glukosesenkende substansen. Han forsøkte derfor ikke å skjære opp bukspyttkjertelen, til forskjell fra Minkowski, ettersom matspaltingssaftene ville ødelegge alt. Sammen med Charles Best (1899–1978), ombandt han bukspyttkjertelkanalene, slik at bykspyttkjertelen minket, med unntak av de tilsynelatende godt beskyttede øycellene. En hund fikk deretter en vellykket behandling med "isletin"-ekstraktet som ble produsert på denne måten. Sammen med biokjemikeren James Bertrand Collip (1892–1965), ekstraherte og renset de senere store mengder fra bukspyttkjertelvevet hos kalver fra slaktehuset i Toronto.


I 1922 ble et menneske for første gang behandlet med ekstrakt, 13 år gamle Leonhard Thomas, som hadde hatt diabetes i halvannet år og allerede hadde falt i koma. Umiddelbart etter behandling sank blodsukkernivået hans raskt – barnets liv var reddet. Samme år ble det inngått en avtale mellom universitetet i Toronto og Eli Lilly & Co. om storskalaproduksjon av insulin.

Frederick Banting and John McLeod, sjef for instituttet, fikk i 1923 Nobelprisen i medisin for sitt arbeid med å finne insulinet. Fysiologistudenten Charles Herbert Best, som spilte en viktig rolle i isoleringen av insulin, fikk ikke ta del i utmerkelsen. Banting og McLeod delte imidlertid frivillig prisen med Best and Collip. Samme år begynte den industrielle framstillingen av insulin, under kontroll av Insulin Committee ledet av professor Minkowski.

Påfølgende tiår ble insulin ekstrahert fra bukspyttkjertelen hos både storfe og gris i industriell skala. Insulin fra ku og gris er ganske likt insulin fra mennesker. Hos griser er kun én aminosyre byttet med en annen, mens det hos kuer er tre. Selv om dyreinsulin var effektivt som behandling hos mennesker ble det fortsatt gjort forsøk på å fremstille humant insulin, ettersom behandling med umodifisert dyreinsulin ofte gav alvorlige bivirkninger (se 1980-tallet). Økt global etterspørsel av insulin kunne på lang sikt ikke dekkes utelukkende av insulin fra dyr. For å fremstille ett års forbruk av insulin for en diabetiker måtte 50 griser slaktes.


I 1926 ble den blodsukkersenkende effekten av biguanid oppdaget.


I 1936 utviklet Hans Christian Hagedorn (1888–1971) en metode for som gjorde det mulig å redusere de mange daglige insulininjeksjonene til kun to. Insulin ble festet til proteinet protamin (fra spermien hos en spesiell fiskeart), og denne metoden gav forlenget effekt. Denne teknikken brukes fortsatt (NPH-insulin - "nøytral protamin Hagedorn"). Andre metoder ble utviklet, hvor insulin bindes til sinkion, en metode som også brukes av frisk bukspyttkjertler for å lagre insulin.


I 1940 utviklet Hoechst et nytt depotinsulin - surfeninsulin. Det oppsto problemer med NPH-insulin og sinkbundet insulin på grunn av unøyaktige doser som følge av utilstrekkelig blanding, men dette ble unngått med surfeninsulin da det var tilgjengelig som klar løsning.

Bayer lanserte Clinitest® på markedet i 1941. En liten mengde urin skulle plasseres på en reagenstablett, slik at mengden sukker i blodet kunne beregnes.

Lobatire oppdaget i 1942 den blodsukkersenkende effekten av sulfonylurea.


Etter 10 års forskning analyserte Frederick Sanger i 1955 den kjemiske strukturen i insulinet hos kuer. Dette la grunnlaget for produksjonen av syntetisk insulin. Sanger fikk i 1958 Nobelprisen i kjemi for sitt arbeid.


Sulfonylurea ble i 1955 introdusert som behandling for diabetes.


I 1960 analyserte Nicol og Smith strukturen på humant insulin.


I 1965 ble en artikkel om dextrostix publisert i et amerikansk tidsskrift. Dextrostix var den første teststrimmelen for måling av blodsukkernivå. En opphetet diskusjon om farene ved at diabetikere selv skulle utføre disse testene fulgte. Anbefalingen fra renommerte amerikanske diabetesleger var et absolutt "nei til selvtesting".


De tidligere blandingene av insulin fra gris og ku ble i 1967 byttet ut mot isolert insulin fra gris eller ku. Ettersom insulin fra gris kun skilles seg fra humant insulin med en aminosyre, tolereres det bedre. Takket være ytterligere forbedring av rensingen, ble antallet av resistens og allergi i stor grad redusert.


Den første bærbare blodsukkermåleren ble lansert av Bayer i 1969.


HbA1c-testen ble lansert i 1977.


Den første nøyaktige insulinpumpen ble lansert i Tyskland i 1980. Promedeus fra Siemens ble kalibrert med insulin, og gav en konstant basalhastighet. På slutten av 1970-tallet, ble det brukt pumper, som infusjonsapparatet Mill Hill eller automatsprøyten Auto Syringe 6c, som begge hadde vært i bruk lenge ved behandling av kronisk smerte. Disse pumpene var ikke kalibrert for insulin. Basalhastigheten ble justert ved å endre blandingsforholdet mellom insulin og saline, og måltidsinsulinet ble tilført ved å vri på en skrue.

Såkalt human insulin har funnes siden 1980-tallet. Fram til da var behandling utelukkende basert på dyreinsulin. Humant insulin ble etter hvert fremstilt ved hjelp av to metoder:

1. Bioteknologisk halvsyntetisk fremstilling av insulin fra gris. Forskjellen på humant insulin og insulin fra gris er kun en aminosyre. Ved å bytte ut disse ved hjelp av bioteknologi, kan humant insulin fremstilles fra griseinsulin.

2. Fremstilling av rekombiant insulin (Sammenbundet ved hjelp av genteknikk). Genetisk fremstilling baseres ikke på material fra dyr, noe som senker kostnadene dramatisk. I stedet brukes syntetisk fremstilt DNA. Biosyntesen skjer ved hjelp av bakterier (Escherichia coli) eller gjær (Saccharomyces cerevisiae).


Humant insulin fremstilt ved hjelp av genteknikk ble lansert i 1982 av Eli Lilly and Co. Biosyntetisk fremstilling gjøres ved hjelp av bakterier.

Insulinpumpen Hoechst MRS1 ble lansert på markedet i 1984. Til forskjell fra den tidligere "eksperimentelle" insulinpumpebehandlingen, ble det nå mulig med "forutseende" insulinpumpebehandling. Med utviklingen av H-Tronin 100 to år senere, ble insulin spesielt tilpasset pumper tilgjengelig. På grunn av større stabilitet hadde dette insulinet bedre strømningsdyktighet og var på denne måten mindre utsatt for skade.

Den første insulinpennen, NovoPen 1, ble lansert i 1985 i Tyskland. Pennen hadde imidlertid ingen forvalg for dosering og passet bare for 1,5 ml ampuller, men på grunn av størrelse og utseende ble den tatt godt imot på markedet.
De første insulintypene (insulinanaloger) fremstilt med genteknikk kom på markedet i 1996. Det første insulinet var lispro-insulin. Ved å endre en eneste aminosyre, fikk man raskere virkning og kortere varighet sammenlignet med humant insulin.

De første langtidsvirkende insulinanaloger, glargin, kom på markedet i 2000.

Det første inhalerbare insulinet fra Pfizer ble godkjent i USA og Europa i 2006. I følge produsenten er stoffet spesielt velegnet for type 2-diabetikere, som behøver måltidsinsulin i tillegg til blodsukkerdempende medikamenter. Det hurtigvirkende insulinpulveret inntas ved hjelp av inhalator.